更安全更友好的消毒剂

张文福

（军事医学科学院疾病预防控制所，北京 100071）

关键词 消毒剂；微生物抗性；材料相容性；环境毒性；新技术

中图分类号：R187 文献标识码：A 文章编号：1001-7658（2013）05-03-05

消毒剂是一大类具有杀灭和抑制微生物作用的化学产品。在城市化不断发展的今天，使用消毒剂的机会越来越多。特别是传染病预防、医院感染控制、个人卫生、工农业生产、食品加工、空气质量控制，以及日常生活的方方面面，消毒剂的使用数量正在逐年递增。由于人们对环境与安全方面的关注，近年来对消毒剂的安全使用与政府监管提出了新要求。

消毒剂具有各种各样的分子活性基团与化学性质，也会产生系统毒性和基因毒性。有效使用消毒剂，需要全面理解、掌握它们的化学性质，采取正确的使用与操作方法。消毒剂使用后，在环境中迅速稀释，低于“有效杀菌浓度”。但在废弃物中，亚致死剂量的消毒剂与致病菌、自然微生物等还会继续形成一种“混合体”而相互作用、相互影响。现在，人们已经开始研究这种混合体的进一步结果以及可能的危害性。其中，已经发现有大量对消毒剂产生抗性的微生物，并且通过空气、水、食物等媒介，向更高生命体迁移，长期暴露就会导致易感者发生疾病。本文将讨论消毒剂使用中可能发生的这样或那样的危害性问题，以及探讨如何生产出更安全、更有效的消毒剂
的原则与途径。

1、 现有消毒剂存在的主要问题

1.1安全性与使用方面的问题

首先，化学消毒剂的使用与存放，应远离儿童，尤其是家庭产品更需要强调。消毒剂的误服与严重的毒性报告，世界上常有发生。杀微生物剂的摄入毒性报告，及其可能产生的严重后果，未发表的数据是非常多的。这些令人关注的事件吸引人们注意消毒剂摄入的急性毒性。人类的大多数暴露来自消毒剂的常规使用。职业暴露可能产生免疫反应，包括过敏和接触性皮炎。美国加州报告的数据揭示，1991-1995年，次氯酸钠、季铵盐、氯气和戊二醛等4类消毒剂，职业损害的发生数量较高。大量医护人员可能受到影响，这就不是小事了。这种有害影响很少危及生命，但常常会影响机体操作、协调能力或自觉完成需要的程序。对医疗系统来说，这是一个不断增加的负担，严重的影响会导致长期损害。工作岗位上的消毒剂暴露对青年人的影响更大。因此，更加安全的消毒剂是高度期待的，而接触消毒剂的工作人员（医疗、保洁、工业）的基础培训也是非常需要的。同时，规范的消毒剂标签应含有简单明了的储存、应急处理的信息。

1.2环境毒性问题

使用后消毒剂的环境安全性，没有得到广泛的认识，只是片面认为这类化学产品针对人类健康。但是，现在环境中的消毒剂与大量消费产品混合，对人或对环境的影响是值得研究的。大多数消毒剂中含有洗涤剂、惰性成分，也许是为了增强杀菌能力，但同时也提高了毒性。没有广泛而系统的研究与监测，很少有这方面的证据。但是，我们已经认识到，与低于毒性临界值的单独化学成分比较，多种化学复合物对环境的危害性更大。然而，遗憾的是消毒剂活性物质与副产物的相关研究还很少。

在医疗机构和工业部门，液体化学消毒剂的使用浓度与使用数量是相当大的。它们进入排污系统后，或经处理或不处理，多以污水、污泥的形式进入地表水中。在下游可能会作为农业、工业、生活饮用水使用，如果不进行有效的化学物质清除，是有很大危害的。消毒剂与副产物在环境中的半衰期可能很长，有时需要数周或数月时间。只有饮水消毒副产物（DBPs，disinfection by products）形成受到科学重视。例如，水质氯化消毒副产物，可明确引起癌症或肿瘤，所以得到相关法规管制。这只是在饮水消毒处理与DBPs形成之间寻找一种平衡的方法。但是，同样的消毒剂在食品工业和许多消毒品领域高浓度、大量使用，同样会产生高水平的DBPs，使消费者难以避免。其他饮水消毒剂产生的副产物，也是研究的热点之一。国外的饮水消毒机构，使用单氯胺消毒剂替代氯气消毒，也研究氯胺消毒的副产物，其中也产生亚硝胺副产物。但水体消毒时，产生的亚硝基二甲胺（NDMA）和其他亚硝胺的量远远低于食品与饮料加工时的产量。另外，臭氧作为强氧化剂，也用于饮水消毒，并能够大大减少氯气消毒时副产物的数量，但可产生潜在的溴酸盐和可代谢的有机物。后者在臭氧含量低于杀灭剂量时，对微生物的生长有利。

大多数其他消毒剂的环境代谢、毒性研究资料还不多。实验室研究发现，消毒剂及其副产物对敏感细胞可产生免疫毒性或基因毒性。随着城市化进程，大量人口进入城市，消毒剂与微生物同样在你城市聚集，人们接触和暴露消毒剂及其副产物的机会更多了。

1.3基因毒性与微生物抗性问题

许多消毒剂中的活性成分直接与微生物核酸、蛋白质、酶等发生作用。它们在多方面干扰DNA复制，包括直接引起核酸变性。有些化学消毒剂（如醛类等）是公认的致癌剂。有些组已经证实破坏激素活性。在亚致死剂量消毒剂的暴露或压力下，微生物总是选择性地引起敏感性降低。可以使用“耐受”与“抗性”词汇描述这种对化学物质敏感的改变的现象。如果在长期、重复性的药物压力之下，化学消毒剂的致突变性也会在低耐受性菌株中发生。敏感性降低使微生物在细胞膜水平上干扰某些毒素进入细胞内。如果细胞膜对营养分子和其他有益物质的通透性改变，这种“踢除”机制会非常常见，导致竞争性抑制与休眠。微生物细胞已经建立了一种排除环境毒素的机制，即外排分子泵的作用，这在消毒剂抗性方面贡献很大。由于许多杀微生物剂可以与胞内大量化学物质反应，所以微生物很难（不可能）同时改变多个靶点，虽然大量证据说明这是革兰阴性细菌的抗生素耐药的机制。微生物应对外来毒素的另一个机制是产生大量的反应物质，整合毒素分子而使其无害化，这可以在细胞内、也可以代谢到细胞外发生。

微生物应对环境化学毒素的能力，可以相互传导。对一种物质耐受，也会导致对其他物质耐受。微生物对亚致死浓度消毒剂的耐受，也会导致对抗生素的耐受。如文献报告的Triclosan消毒剂（一种酚类消毒剂）就是这样的机制，并认为单一酶系统可能参与其中，但近来也有人认为推论过于简单。交叉耐受在实验室内的大肠杆菌和其他菌株中得到证实。耐受性微生物的克隆可以分离出来，但在大量外坏境中的情况如何，还不清楚。虽然证据不充分，但我们仍然担心这种选择性耐药的菌株。在环境中季铵盐消毒剂的长期作用下，产生的耐药分离菌株对抗生素同样耐受，这与一类整合子的共选择有关。

有利或不利的证据均显示，微生物的交叉抗性是有限的。有人通过实验说明，抗生素耐药与化学消毒剂的抗性并无直接关系。同时也有证据说明二者关系密切。此外，在纯培养中出现的耐药性，在环境中也可能丢失。归根到底，这种耐药现象与分离菌株的实验筛选方法、试验体系有关。随机突变导致的耐受性变化的几率是极低的。因此，较少样本数量很难得到阳性结果。有人从2700个大肠杆菌（K12）分离株中筛选了共同基因突变体，发现饮水消毒剂耐受菌株对多种抗生素也具有耐受性。有人证明了环境中这种细菌突变株的大量存在。而且，在大肠杆菌和其他致病性细菌中很常见。

1.4材料相容性问题

医疗机构使用的消毒剂有一个重要的属性石材料的相容性。需要定期消毒的医疗设备、大量管道与表面，在确保杀菌效果的高浓度消毒剂作用下，会发生腐蚀与损坏。因此，消毒剂的研发与生产配方中需要考虑材料的相容性问题。例如，作为医院清洗消毒中心常用的酸性洗涤剂中，常常添加对医疗器械腐蚀性更低的磷酸成分，而不会添加次氯酸，虽然后者的杀菌能力更强。第二个例子是管关于橡胶，橡胶在医疗设备与挤奶设备中普遍使用，使用含氯活性成分的清洗消毒剂进行冲洗，容易造成表面开裂，需要定期更换，否则来自橡胶老化的碳颗粒物就会脱落。

现实中，材料的不相容性却普遍存在。即使明显惰性物质表面也可能与消毒剂发生反应，这种反应还会消耗消毒剂，使表面杀菌性能下降，特别是消毒药用量不多时尤为明显。此外，表面出现污渍时，可进一步损耗消毒药剂，加重腐蚀并降低杀菌效果。因此，消毒剂生产商提供其产品的相容性说明，即可适用的各种材料的消毒表面，是非常必要的。而用户也需要咨询或索取相关数据说明。表1中综述了医疗机构中常常关注的消毒剂有效性与安全性方面的主要问题。由于消毒剂在家庭、工业、各种社会团体中也大量应用，也可以参考该表。

表1医疗机构消毒剂有效性与安全性方面的主要问题

1.5杀灭微生物能力问题

迄今为止，大多数消毒剂生产企业，任然依靠几十年前的基础研究成果。他们的产品只不过是将那些古老的主要消毒活性成分进行再混合，并贴上新的商标而已。唯一值得关注的是少量原创性研究和各种杀灭微生物效果验证方法的改进。在很久以前，杀灭细菌是研究的主要目标，但在抗生素出现后，细菌性疾病已经变得很容易治疗，而现在或者未来，病毒性感染就变得相当主要了。而且，大量病毒性感染都没有明显的症状而难以发现，并常常与其他感染或疾病伴随出现。许多杀菌效果良好的消毒剂，杀灭病毒却不一定十分有效，其原因是病毒的化学结构与细菌根本不一样。那么，在工业领域杀菌效果优秀的消毒剂，应用于医疗领域，需要证明其对病毒的灭菌效果吗？这是一个具有相当争议的问题，但是我们清楚地知道，医疗领域的目标微生物污染种类是不确定的。
表2常用消毒剂及其特点

2、 更安全更友好的消毒剂新产品与新技术

更安全更友好的消毒剂，应该满足下列要求：①非危险品；②对人得健康危害性极小；
③对物品无任何可见损害；④无任何使用方面的限制；⑤生产、贮存无特殊要求。为了推出上述新产品，各国均有相关的新法规、新的条令条例、新的标准、甚至新的监督审批制度。具体参见各国政府网站上提供的信息。

消毒剂在许多不同的工业部门具有广泛的市场，在各种社会团体、家庭也有广泛的需求，这里对全部应用进行详细描述是不可能的。在此我们主要讨论相关产品和新技术，及可能的潜在应用，包括医疗领域、饮水、食品加工处理和居民生活应用等。需要说明的是，预测一个产品在特殊用途中的有效性是不可能的，我们对以下讨论的新的技术与方法，更不能提供担保。读者应该知道：①验证消毒剂有效的唯一方法是模拟实际情况，进行必要的测试；②明显相似消毒剂的配方，在实际应用中的效果可能具有较大差异。有趣的是，迄今可接受的新技术很少利用全新的杀菌活性成分。这可能并不奇怪，原因是新的活性生物，在注册时需要提供毒理学方面大量的研究资料。

当然，有许多天然活性物，可能具有杀灭微生物的潜力。仅我国相关文献报告的有芳香化湿类中草药，如藿香、苍术、艾叶等；以及清热解毒类中草药，如金银花、连翘、桉叶、大叶青、板蓝根等。已经注册上市的产品主要有：松树油消毒剂（美国WAT-KIN公司）、茶树油杀菌剂（tea tree germicide）、葡萄果提取物（grape fruit extract）、麝香草油（oregono oil）、柠檬果提取物（bio-citrus）、山楂核提取物等。此外，大量微生物制剂，如：抗菌肽（antimicrobial peptide）、噬菌体（bacteriophag生物酶产品（如溶酶菌/溶葡萄球菌酶）和益生菌发酵产品等，也具有广泛的应用前景。

总的来说，在全球消毒剂发明中的主要趋势，是避开那些具有明确残留毒性的产品。由于盟推出了化学品再注册（REACH）法规，这一趋势在欧洲尤其突出，北美地区和亚洲地区则相对弱一点，但是也强调使用环境友好的消毒剂。近年来，在进行有效消毒处理之前，一个广泛遵守的规则是先进行彻底的清洗、清洁处理，这样就导致具有氧化作用的产品成为最佳选择之一，因为它们本来就是良好的清洁剂。例如过氧化物就是如此。过氧化氢既是一种天然产生的化学成分，也是早期公认的消毒剂。而过酸类物质，早期并不认可，在某些情况下也不认为是天然产物。现在，过酸类物质，特别是过氧乙酸，已经是食品加工行业的支柱产品了，在医疗领域的器械再处理中也有广泛应用。单独过氧化氢的作用相对缓慢，而新的配方中多添加有更安全的增效作用的活性剂，提高穿透性与杀菌速度，成为高校消毒剂。过氧化物虽然没有公认的毒性残留，但作为强氧化剂，对呼吸道黏膜具有刺激性，有时也有免疫毒性与基因毒性方面的问题，高浓度时也有明显的腐蚀性。

氧化剂方面的创新，不限于过氧化氢，或过酸类配方的改进。也有人改进卤素类消毒产品的性能、安全性与应用。创新的主要途径可能包括：①改进现有消毒剂有效性的条件；②让活性物质更有效地达到目标微生物方面的创新；③活性物的独特结合或排列；④多技术的连续应用。附表3列举了上述方法的应用例子，可能某些创新使用了两种以上的途径。具体理解时，这些方法可能会有重叠。此表知识进行了部分简化，以便于大家理解。虽然我们没有提供相关产品的商标与企业名称，但读者可以通过互联网和综述性文献，进一步查阅相关资料。
表3创新消毒产品的途径及其应用

3、 结束语

消毒剂杀菌活性的而提高与安全性的改进无必然联系，除非是通过降低活性物的使用浓度。虽然，多部门将眼光聚焦在氧化剂上，但其他消毒成分也同样得到改进，如新一代季铵盐化合物就具有更好的杀菌活性。也有人尝试将酚类消毒成分进行纳米乳化，来提高有效性，但纳米技术本身也有环境安全的不确定性。

真菌的控制在民用消毒中尤为突出，有人发现在各种表面使用无机盐类产品可达到更加满意效果。最近有报告，在医院感染的微生物中，很难梭菌的比例上升，由于其可形成细菌芽孢，对消毒提出了新的挑战。一种传染性海绵状脑病的病原体，朊毒体对各种消毒产品均具有抵抗力，尽管相关研究有点进展，但几乎没有哪个消毒剂生产商能够提供相关产品。新发与再发传染病时，为医护人员和病人提供安全、有效的消毒产品，对流行病学家与感染控制人员来说，也是重要的挑战。除了消毒措施外，还应采取减少接触、隔离、免疫、防护等综合防控手段。相关法规，特别是产品注册要求中，对更加安全、更高效消毒产品研发、测试、生产、销售、使用方面的描述，还不够明确。需要利益相关者积极参与讨论交流。
【参考文献】

[1]卫生部卫生法制与监督司.消毒技术规范[S].北京：中华人民共和国卫生部，
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[2]Pomati F,Castiglioni S,Zuccato E,et al. Effects of a complex mixt
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